⦁ Giriş
Tourette Sendromu (TS), çocukluk çağında başlayan, istemsiz motor ve vokal tiklerle karakterize, nörogelişimsel bir bozukluktur. İlk olarak 1885 yılında Fransız nörolog Georges Gilles de la Tourette tarafından tanımlanmıştır. Tikler, ani, hızlı, tekrarlayıcı hareketler veya sesler şeklinde ortaya çıkar ve zamanla değişkenlik gösterebilir. TS'nin dünya genelindeki prevalansı yaklaşık %0.3-1 arasında değişmektedir ve erkeklerde kadınlara göre 3-4 kat daha sık görülmektedir (Robertson, 2015). TS'nin başlangıç yaşı genellikle 3-9 yaş aralığındadır ve belirtiler ergenlik döneminde artış gösterebilir.
Tikler, istemsiz motor veya vokal hareketlerdir ve genellikle basit veya kompleks şekilde sınıflandırılır. Motor tikler; göz kırpma, omuz silkme gibi basit hareketlerden, kompleks bütünsel hareketlere kadar uzanabilir. Motor tiklerin nedenleri arasında CSTC devrelerinin hiperaktivitesi, dopaminerjik sistemdeki dengesizlik ve kortikal inhibisyondaki azalma yer almaktadır. Özellikle kaudat nukleus ve putamendeki işlevsel bozuklukların, motor tiklerin ortaya çıkışında önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Vokal tikler; basit vokal tikler (boğaz temizleme, öksürme) ve kompleks vokal tikler (argo söyleme, anlamlı cümleler kurma) olarak ayrılır. Vokal tiklerin nörolojik temelleri, limbik sistem ve motor korteksin anormal aktivitesine bağlanmaktadır. Duyusal tikler ise; Bazı bireyler tiklerden önce “rahatsız edici bir duyum” hissettiklerini bildirmektedir. Bu duyum, tikin bir çeşit ön sinyali olarak tanımlanabilir. Bu tür duyusal hislerin somatosensoriyel kortekste işlevsel hiperaktivite ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir.
TS yalnızca tiklerle sınırlı değildir; obsesif-kompulsif davranışlar, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ve öğrenme güçlükleri gibi eşlik eden psikiyatrik durumlarla sıkça ilişkilidir. Bu nedenle TS, bireylerin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyebilir ve kapsamlı bir değerlendirme ile multidisipliner bir tedavi yaklaşımı gerektirir. Tiklerin zamanla yoğunluk değiştirebilmesi, tedavi süreçlerinin bireye özgü düzenlenmesini gerekli kılar. Ayrıca, toplumsal farkındalık eksikliği nedeniyle TS'li bireyler sosyal izolasyon ve dışlanma riskiyle karşı karşıya kalabilir. Bu durum, bozukluğun yalnızca nörobiyolojik değil, aynı zamanda sosyal bir boyutunun olduğunu da ortaya koymaktadır.
⦁ Etiyoloji
TS'nin etiyolojisi, genetik, çevresel ve nörogelişimsel faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve nörobiyolojik mekanizmalar bir araya gelerek TS'nin gelişimine katkıda bulunur. Etiyolojik mekanizmaların anlaşılması, bireyselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesinde kritik öneme sahiptir.
⦁ Genetik Faktörler
Genetik çalışmalar, TS'nin kalıtsal bir temel üzerine kurulu olduğunu ortaya koymaktadır. Aile çalışmaları, TS'li bireylerin birinci derece akrabalarında bozukluğun daha yaygın olduğunu göstermiştir. İkiz çalışmaları, tek yumurta ikizlerinde konkordans oranlarının çift yumurta ikizlerine göre daha yüksek olduğunu bildirmiştir (Fernandez et al., 2021). Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), dopamin metabolizmasında rol oynayan DRD4 ve DAT1 genlerinde polimorfizmleri işaret etmektedir. Ayrıca, TS'nin poligenik bir bozukluk olduğu ve birçok genin küçük etkilerle katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
Son dönemde yapılan araştırmalar, genetik yatkınlık ile çevresel faktörlerin dinamik bir etkileşim içinde olduğunu göstermektedir. Özellikle bazı genetik varyasyonların, bireylerin çevresel tetikleyicilere daha duyarlı hale gelmesine yol açtığı belirtilmiştir. Örneğin, DRD4 ve DAT1 genlerindeki polimorfizmlerin, tiklerin başlangıç yaşı ve şiddeti üzerinde doğrudan etkili olduğu saptanmıştır. Bu genetik varyasyonlar, bazal gangliyonlarda ve kortikal bölgelerdeki dopaminerjik sinyalleşmeyi etkileyerek TS semptomlarının ortaya çıkmasını kolaylaştırabilir. Ek olarak, genetik ve çevresel faktörlerin nörogelişimsel süreçler üzerindeki etkisi, beynin kritik gelişim dönemlerinde farklılıklar yaratabilir ve tiklerin klinik seyrini şekillendirebilir.
Bu bağlamda, gen-çevre etkileşiminin epigenetik mekanizmalarla birlikte değerlendirilmesi, TS'nin biyolojik temelini anlamada yeni bir perspektif sunmaktadır. Örneğin, stres veya enfeksiyon gibi çevresel tetikleyicilerin, gen ekspresyonunu etkileyerek tiklerin yoğunluğunu artırabileceği öne sürülmektedir. Bu bulgular, genetik yatkınlık ve çevresel faktörlerin karmaşık bir şekilde etkileşim içinde olduğunu ve TS'nin bu çok yönlü mekanizmalar çerçevesinde ele alınması gerektiğini göstermektedir. Ayrıca, TS'nin poligenik bir bozukluk olduğu ve birçok genin küçük etkilerle katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
Son dönemde yapılan genetik çalışmalar, TS'nin yalnızca genetik yatkınlıkla sınırlı olmadığını, gen-çevre etkileşiminin de büyük bir rol oynadığını vurgulamaktadır. Örneğin, bazı genetik varyasyonların çevresel tetikleyicilere daha duyarlı bir beyinsel ortam oluşturduğu ileri sürülmektedir. Bu bağlamda, nörogelişimsel süreçlerin genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimi ile şekillendiği anlaşılmaktadır.
⦁ Çevresel Faktörler
Gebelik sırasında maruz kalınan enfeksiyonlar, maternal stres, doğum sırasında oksijen yetersizliği ve düşük doğum ağırlığı gibi faktörler TS gelişiminde çevresel risk etmenleri olarak belirlenmiştir. Prenatal ve perinatal dönemde beyin gelişimini olumsuz etkileyen bu faktörlerin, nörogelişimsel süreçlerde değişikliklere yol açarak TS'nin ortaya çıkmasını kolaylaştırdığı düşünülmektedir.
Özellikle streptokokal enfeksiyonlar, TS ile bağlantılı olan otoimmün mekanizmaları tetikleyebildiği görülmüştür. Çocukluk döneminde sık görülen bu tür enfeksiyonların bağışıklık sistemini etkileyerek bazal gangliyonlarda inflamasyona neden olduğu ve bu durumun tik semptomlarını artırabileceği belirtilmektedir. Çevresel faktörlerin uzun vadeli etkilerini değerlendirmek üzere yapılan kohort çalışmaları, erken dönemdeki çevresel etkilerin TS'nin şiddeti ve gidişatı üzerindeki rolünü doğrulamaktadır (Schrag et al., 2020).
⦁ Epigenetik Mekanizmalar
Genetik ve çevresel faktörlerin etkileşiminde epigenetik mekanizmaların rolü büyüktür. DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve mikroRNA regülasyonu gibi epigenetik değişiklikler, TS'ye yatkın bireylerde gen ekspresyonunu dinamik bir şekilde düzenleyebilir. Bu mekanizmalar, genetik yatkınlığı bulunan bireylerde çevresel faktörlerin etkisini açıklamada önemli bir temel sunmaktadır.
Örneğin, prenatal ve erken yaşam döneminde maruz kalınan çevresel stresörlerin DNA metilasyon paternlerinde kalıcı değişikliklere yol açabileceği gösterilmiştir. Bu değişiklikler, sinir sistemi gelişimi üzerinde uzun vadeli etkiler yaratabilir ve tiklerin ortaya çıkışını kolaylaştırabilir. Benzer şekilde, maternal enfeksiyonların ve inflamatuar süreçlerin histon modifikasyonlarını etkileyerek nörotransmitter sistemlerini değiştirdiği düşünülmektedir. Bu tür epigenetik değişiklikler, bazal gangliyon ve kortiko-striatal-talamo-kortikal döngülerdeki işlev bozukluklarına katkıda bulunabilir.
Epigenetik değişimlerin spesifik tik semptomları üzerindeki etkisini araştıran çalışmalar, özellikle belirli gen bölgelerinde aşırı veya az metilasyonun tiklerin şiddeti ve tipiyle ilişkili olabileceğini göstermektedir. Örneğin, dopamin metabolizması ile ilişkili genlerdeki epigenetik değişikliklerin dopaminerjik sistemde aşırı aktiviteye neden olduğu düşünülmektedir. Bu tür bulgular, tiklerin biyolojik mekanizmalarının anlaşılmasında kritik bir rol oynar.
Epigenetik mekanizmalar, aynı zamanda TS için yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesinde umut verici bir alan sunmaktadır. Örneğin, epigenetik modülatör ilaçların kullanımıyla DNA metilasyonu veya histon modifikasyonlarının hedeflenmesi mümkün olabilir. Bu tür stratejiler, bireyselleştirilmiş tedavi yöntemlerinin geliştirilmesinde önemli bir potansiyel taşımaktadır.
⦁ Patofizyoloji
TS'nin patofizyolojisi, beyindeki kortiko-striatal-talamo-kortikal (CSTC) döngünün disfonksiyonu ile ilişkilidir. Bu döngü, motor kontrol, duyusal işlemleme ve davranışsal inhibisyon gibi birçok temel işlevde kritik bir rol oynar. Patofizyolojik süreçler, nörokimyasal dengesizlikler ve sinir ağlarındaki anormalliklerle ilişkilidir.
Şekil 1. (https://www.eczagundem.commedikal-gizemlermedikal-gizemler-tourette-sendromu-tik-bozuklugu)
⦁ Dopaminerjik Sistem
Dopamin sistemindeki düzensizlikler, TS'nin en önemli nörobiyolojik özelliklerinden biridir. Bazal gangliyonlardaki dopamin salınımının artması ve dopamin D2 reseptörlerinin hiperaktivitesi, tiklerin ortaya çıkışında temel faktör olarak kabul edilir. Positron emisyon tomografisi (PET) çalışmaları, TS'li bireylerde dopamin taşıyıcılarının aşırı aktivitesine işaret etmektedir (Martino et al., 2017). Dopaminin yanı sıra, glutamat ve GABA gibi diğer nörotransmitterlerin de CSTC döngüsündeki dengesizliklere katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
Dopaminerjik sistemin yanı sıra serotonerjik ve noradrenerjik sistemlerdeki değişiklikler de TS'nin semptomatolojisine katkıda bulunabilir. Bu nörotransmitter sistemleri arasındaki karmaşık etkileşim, motor ve davranışsal semptomların çeşitliliğini açıklamada kritik öneme sahiptir.
⦁ Nörogörüntüleme Bulguları
Fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) ve difüzyon tensör görüntüleme (DTI) çalışmaları, TS'li bireylerde prefrontal korteks, striatum ve talamus arasında anormal bağlantılar olduğunu göstermektedir. Özellikle, fMRI çalışmaları tiklerin yoğun olduğu anlarda prefrontal korteksin aktivasyonunda belirgin bir azalma olduğunu ortaya koymuştur. Bu durum, prefrontal bölgelerin tiklerin kontrolündeki zayıflığına işaret etmektedir. DTI çalışmaları ise beyaz madde bütünlüğündeki bozulmaların, kortiko-striatal-talamo-kortikal (CSTC) döngüsündeki iletişimi olumsuz etkilediğini ve tiklerin nörolojik temelini desteklediğini göstermektedir.
Örneğin, Worbe ve arkadaşları (2015) tarafından yapılan bir fMRI çalışması, TS'li bireylerde motor tiklerin kontrolü sırasında prefrontal korteks ile striatum arasındaki bağlantısallığın zayıfladığını rapor etmiştir. Ayrıca, Fan ve meslektaşlarının (2020) gerçekleştirdiği DTI araştırması, tiklerin şiddeti ile talamus ve prefrontal korteks arasındaki beyaz madde traktuslarında gözlenen mikro yapısal anormallikler arasında güçlü bir korelasyon bulmuştur. Bu bulgular, TS'nin nörobiyolojik temelinin beyindeki bağlantısal bozukluklarla yakından ilişkili olduğunu göstermektedir. Özellikle prefrontal korteksin, tiklerin kontrol edilmesindeki zayıflığı dikkat çekicidir. Ayrıca, beyaz madde bütünlüğündeki bozulmalar, sinir ağlarının işlevsel verimliliğini azaltabilir.
Nörogörüntüleme çalışmaları, beynin farklı bölgeleri arasındaki bağlantısal anomalilerin tiklerin ortaya çıkışındaki rolünü ortaya koymaktadır. Özellikle kortikal inhibisyon mekanizmalarındaki zayıflık, tiklerin kontrol edilememesine neden olan temel bir faktör olarak öne çıkmaktadır.
⦁ Bağışıklık Sistemi ve Nöroinflamasyon
Son yıllarda yapılan çalışmalar, TS'nin otoimmün süreçlerle ilişkili olabileceğini ortaya koymuştur. PANDAS (Pediatrik Otoimmün Nöropsikiyatrik Bozukluklar) hipotezine göre, streptokokal enfeksiyonlar bağışıklık sistemini aktive ederek bazal gangliyonlarda inflamasyona yol açabilir. Bu durum, nörolojik işlevlerin bozulmasına ve tiklerin artmasına neden olabilir (Cohen et al., 2019).
Bağışıklık sistemi ile TS arasındaki ilişkiyi inceleyen biyobelirteç çalışmaları, sitokin düzeylerindeki değişikliklerin tiklerin şiddeti ile bağlantılı olabileceğini göstermektedir. Bu tür bulgular, bağışıklık sistemine yönelik tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi açısından umut verici bir alan sunmaktadır.
⦁ Tedavi ve Müdahale Yöntemleri
TS tedavisinde farmakolojik, davranışsal ve cerrahi yöntemler kullanılmaktadır. Tedavi stratejileri bireyin yaşına, semptomların şiddetine ve eşlik eden hastalıklara göre şekillendirilir.
⦁ Farmakolojik Tedavi
Dopamin antagonisti veya dopamin modülatörü ilaçlar, TS tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Haloperidol ve pimozid gibi antipsikotikler, tiklerin şiddetini azaltmada etkili olabilir. Ancak, bu ilaçlar sedasyon, kilo alımı ve ekstrapiramidal yan etkiler gibi olumsuz sonuçlara yol açabilir (Pringsheim et al., 2019). Alternatif olarak, alfa-2 adrenerjik agonistler (örneğin klonidin ve guanfasin), tik ve eşlik eden dikkat eksikliği semptomlarını hedefleyen daha hafif yan etkili bir seçenek sunar.
⦁ Davranışsal Müdahaleler
Davranışsal terapiler, özellikle Bilişsel Davranışçı Terapi (BDT) ve Alışkanlık Değiştirme Terapisi (CBIT) gibi yöntemler, TS tedavisinde önemli bir yer tutar. CBIT, bireyin tikleri üzerinde kontrol geliştirmesini amaçlayan bir dizi davranışsal teknik içerir. Bu yöntemlerin etkinliği, bireyin motivasyonuna ve terapötik desteğe bağlıdır.
⦁ Nöromodülasyon Teknikleri
Transkraniyal manyetik stimülasyon (TMS) ve derin beyin stimülasyonu (DBS) gibi nöromodülasyon yöntemleri, şiddetli TS vakalarında umut vadeden tedavi seçenekleri olarak ortaya çıkmaktadır. DBS, özellikle ilaç ve davranışsal terapilere yanıt vermeyen hastalarda etkili olabilir. Bu yöntem, beyindeki hedef bölgelerin elektriksel stimülasyon yoluyla modüle edilmesini içerir ve tiklerin şiddetini belirgin şekilde azaltabilir (Samadi et al., 2020).
⦁ Destekleyici Yaklaşımlar
Eğitimsel ve sosyal destekler, TS'li bireylerin yaşam kalitesini artırmada kritik bir rol oynar. Aile eğitimi, okul desteği ve sosyal beceri eğitimleri, bireylerin toplumsal hayata uyum sağlamasına yardımcı olabilir. Ayrıca, toplumsal farkındalık kampanyaları, TS'li bireylerin stigmatizasyonunu azaltmada etkili olabilir.
⦁ Sonuç
Tourette Sendromu, genetik yatkınlık, çevresel faktörler ve nörofizyolojik mekanizmaların bir araya geldiği karmaşık bir bozukluktur. Tikler, bireyin günlük yaşamını önemli ölçüde etkileyebilir ve bu durum psikososyal sorunlara yol açabilir. TS'nin altında yatan mekanizmaların anlaşılması, hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesi açısından kritik öneme sahiptir.
Gelecekteki araştırmalar, TS'nin genetik ve nörobiyolojik yönlerini daha ayrıntılı bir şekilde inceleyerek bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına katkıda bulunabilir. Bu kapsamda, farmakolojik tedaviler, bilişsel davranışçı terapiler ve nöromodülasyon teknikleri, TS' nin semptom yönetiminde etkili olabilecek yöntemler olarak değerlendirilmektedir. Multidisipliner tedavi yaklaşımları, bireyin yaşam kalitesini artırmak için önemlidir.
⦁ Kaynakça
⦁ Robertson, M. M. (2015). Tourette syndrome, associated conditions and the complexities of treatment. Brain, 138(Pt 8), 1863–1865.
⦁ Fernandez, T. V., Sanders, S. J., Yurkiewicz, I. R., Ercan-Sencicek, A. G., Kim, Y. S., et al. (2021). Rare copy number variants in Tourette syndrome disrupt genes in histaminergic pathways and overlap with autism. Biological Psychiatry, 79(8), 602–615.
⦁ Schrag, A., Moretti, R., & Ehrenberg, B. (2020). Environmental risk factors for Tourette syndrome: A comprehensive review. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 91(3), 267–275.
⦁ Martino, D., & Leckman, J. F. (2017). Tourette syndrome. Handbook of Clinical Neurology, 139, 179–194.
⦁ Cohen, S. C., Leckman, J. F., & Bloch, M. H. (2019). Clinical assessment of Tourette syndrome and tic disorders. Neuroscience & Biobehavioral Reviews,
⦁ Albin, R. L., & Mink, J. W. (2006). Recent advances in Tourette syndrome research. Trends in Neurosciences, 29(3), 175-182. https://doi.org/10.1016/j.tins.2006.01.001
⦁ Leckman, J. F. (2002). Tourette's syndrome. The Lancet, 360(9345), 1577-1586. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(02)11526-1
⦁ Pauls, D. L., Fernandez, T. V., Mathews, C. A., State, M. W., & Scharf, J. M. (2014). The inheritance of Tourette disorder: a review. Journal of Obsessive-Compulsive and Related Disorders, 3(4), 380-385. https://doi.org/10.1016/j.jocrd.2014.03.001
⦁ Peterson, B. S., Skudlarski, P., Anderson, A. W., Zhang, H., Gatenby, C., Lacadie, C. M., & Gore, J. C. (2016). A functional magnetic resonance imaging study of tic suppression in Tourette syndrome. Archives of General Psychiatry, 55(4), 326-333. https://doi.org/10.1001/archpsyc.55.4.326
⦁ Singer, H. S. (2013). Tourette syndrome and other tic disorders. Handbook of Clinical Neurology, 112, 713-718. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-52910-7.00026-4
⦁ Worbe, Y. (2021). Neuroimaging in Tourette syndrome: Current status and future challenges. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 92(1), 24-30. https://doi.org/10.1136/jnnp-2020-324244
⦁ Martino, D., & Leckman, J. F. (2020). Tourette Syndrome. Oxford University Press. https://doi.org/10.1093/med/9780199796270.003.0023
⦁ R.Müller K., Szejkoz N., Verdellens C.(2021).
https://doi.org/10.1007/s00787-021-01832-4
⦁ Ünal, D., & Akdemir, D. (2016). Tourette Sendromunun Nörobiyolojisi. Türk Psikiyatri Dergisi, 27(4), 275-85.
⦁ https://www.eczagundem.commedikal-gizemlermedikal-gizemler-tourette-sendromu-tik-bozuklugu
